2015精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)/臨床基因組學(xué)獲得了巨大進(jìn)步。今年年初似乎是一個(gè)很好的時(shí)間來思考在這個(gè)領(lǐng)域2016年什么可能是最讓人令人興奮的。

上年度最為明顯并持續(xù)會(huì)成為頭條的是：

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的倡議(PMI)：奧巴馬總統(tǒng)在2015年初推出，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將繼續(xù)成為關(guān)注的焦點(diǎn)。在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，已經(jīng)完成了大量的工作來發(fā)展擬議的倡議計(jì)劃，但一旦資金投入，會(huì)有更多的進(jìn)展。

CRISPR：CRISPR技術(shù)在基因組工程的進(jìn)展成為許多關(guān)于生物醫(yī)學(xué)研究的話題。它的易用性和力量讓幾乎任何實(shí)驗(yàn)室關(guān)心使用它帶來的基因組改造能力，它是一個(gè)令人興奮的進(jìn)展，也是道德難題。作為科研人員將學(xué)習(xí)如何將它使用得更精確有力。

CAR-T和其他癌癥免疫療法：會(huì)更新一些可觀的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果，腫瘤將繼續(xù)有重大影響。作為研究人員了解將如何調(diào)整免疫系統(tǒng)使它攻擊癌細(xì)胞而不引起全身毒性。

微生物：有幾個(gè)有趣的、大型項(xiàng)目將統(tǒng)計(jì)和描述存在于人體的微生物。雖然很多微生物和健康之間關(guān)系、一些明確的機(jī)制已被描述。然而，因果關(guān)系很快就會(huì)出現(xiàn)。而且這個(gè)已經(jīng)很熱的領(lǐng)域?qū)?huì)變得更熱。

那么，在技術(shù)和疾病研究領(lǐng)域，還有什么呢?但在未來的一年里，有可能使一個(gè)大的轟動(dòng)?這里有幾點(diǎn)想法：

1長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序

高通量測(cè)序世界一直由Illumina公司占主導(dǎo)地位，并且有很好的理由。準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)、速度快、支持多，該公司已建立了一個(gè)近乎壟斷的基因組學(xué)。只有一個(gè)問題：為了得到序列，必須將基因組切成小片段，通常150-250堿基長(zhǎng)，然后“組裝”全所有的片段到大規(guī)模的整體數(shù)據(jù)?；蚪M組裝需要計(jì)算能力和專業(yè)知識(shí)，它忽略了基因組的一些關(guān)鍵部分。這也使得找到結(jié)構(gòu)變異和高度重復(fù)區(qū)域的改變很難。

太平洋生物科學(xué)公司(PacBio)，一對(duì)夫婦的公司，用不同的技術(shù)提供長(zhǎng)讀測(cè)序，期待在不久的將來能有影響。PacBio已經(jīng)存在很多年了，但高成本、低讀數(shù)和令人不安的精度問題越來越多地讓它難實(shí)用化。但PacBio后來穩(wěn)步提高了精度。事實(shí)上，在它的機(jī)器生成的數(shù)據(jù)，在今年秋季的美國(guó)人類遺傳學(xué)(ASHG)會(huì)議中的 “白金基因組”中起了突出作用。它將努力開發(fā)最好的，最完整的人類基因組序列。如鉑的名字所暗示，仍然是昂貴的，但長(zhǎng)讀序技術(shù)提供了比其他現(xiàn)行技術(shù)更好的序列覆蓋率。進(jìn)一步，PacBio公司已經(jīng)推出了一個(gè)新的機(jī)器稱為Sequel，利用其現(xiàn)有的技術(shù)，可提供更高的讀數(shù)降低成本。平均讀長(zhǎng)約10000個(gè)堿基對(duì)，比這個(gè)更長(zhǎng)的讀長(zhǎng)也將到來，PacBio可以開始拓展“價(jià)格高，但讀長(zhǎng)長(zhǎng)”占領(lǐng)一席之地。

其他有趣的測(cè)序技術(shù)中有望突破的是納米孔測(cè)序。其中單個(gè)DNA分子通過納米孔，在脂質(zhì)膜由孔隙形成蛋白形成非常小的洞。當(dāng)DNA通過納米孔，電流的變化表示不同的堿基。雖然有趣，納米孔的進(jìn)展已經(jīng)被技術(shù)上的挑戰(zhàn)阻礙了，比如如何控制DNA鏈多快速度穿過納米孔的孔徑。直到最近并沒有基于納米孔的測(cè)序儀被廣泛使用。去年，牛津納米孔，在該領(lǐng)域處于領(lǐng)先的公司，推出了“MiniON”的訪問程序。MiniON是一個(gè)小的測(cè)序儀，看起來很像一個(gè)USB閃存。在大約18個(gè)月以來，MiniON本身已經(jīng)證明非常有用的用途，跟蹤高中爆發(fā)的疾病。就像PacBio，改進(jìn)迅速到來，自動(dòng)樣品制備和更大的讀量的測(cè)序儀是計(jì)劃于明年發(fā)布的。納米孔一直被視為潛在的最具顛覆性的測(cè)序新技術(shù)，2016要走很長(zhǎng)的路來決定顛覆性的納米孔測(cè)序可能會(huì)發(fā)生什么。

2心血管基因組學(xué)

可以理解美國(guó)聯(lián)邦精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的資源最初集中于癌癥。癌癥基因組學(xué)已經(jīng)在提供更精確的診斷上兌現(xiàn)，對(duì)于一些患者可以更有針對(duì)性的治療。但其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也看到了真正的好處，如心血管的健康和疾病。事實(shí)上，在最近的研究報(bào)導(dǎo)中，致病突變這個(gè)詞在在基因組篩查的回歸，“家族性高膽固醇血癥(FH)”出現(xiàn)了好幾次。這是健康人基因組或外顯子組數(shù)據(jù)最常見的二次發(fā)現(xiàn)之一。即使只是一個(gè)有缺陷的基因拷貝，也可以使人更容易受到高膽固醇水平影響和最終得心血管疾病。因此，標(biāo)準(zhǔn)的膽固醇檢查成為至少更高的優(yōu)先級(jí)。第一個(gè)所謂的PCSK9抑制劑，稱為Repatha和Praluent的藥物，是基于簡(jiǎn)單的遺傳學(xué)的藥物。這兩種藥物今年夏天獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療FH的患者。

FH的結(jié)果是你在臨床基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)簡(jiǎn)單的場(chǎng)景，測(cè)序變得越來越普遍。更復(fù)雜的遺傳貢獻(xiàn)在心血管疾病如心肌病、心律失常中出現(xiàn)。這里基因組為基礎(chǔ)的精確診斷將發(fā)揮了作用。它是至關(guān)重要的，臨床醫(yī)生能夠借此對(duì)心力衰竭的各亞型分類。了解心臟病和其他心血管疾病的易感性，并定義導(dǎo)致心臟出問題的細(xì)胞缺陷。這方面將大步向前發(fā)展。

當(dāng)然，心血管疾病在日常生活中很普遍，尤其是當(dāng)活動(dòng)太少和太多西方飲食的時(shí)候。盡管該領(lǐng)域比較復(fù)雜，預(yù)測(cè)的一方將有助于患者更好地管理他們的心血管健康。研究人員正在確定越來越多的遺傳變異，這些變異有助于理解影響行為，環(huán)境和遺傳之間的相互作用，使我們受動(dòng)脈粥樣硬化和其他心血管疾病影響的更大或更少的易感性。顯然心血管疾病和很多因素相關(guān)，但鑒于如中風(fēng)、心肌梗塞和血栓事件是突然和非常危險(xiǎn)的，而知道遺傳易感性會(huì)非常有幫助。預(yù)計(jì)在不久的將來，心血管疾病篩選測(cè)試將變得更加普遍和提供更豐富的信息，所以在未來的一年里，大家要在心血管遺傳學(xué)方面保持觀察新的發(fā)現(xiàn)。

3阿爾茨海默癥的治療靶點(diǎn)

任何熟悉阿爾茨海默癥的人都知道基本的病理。在神經(jīng)元中積累β-淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)，從而退化和導(dǎo)致死亡，死亡之前出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。但是，雖然β-淀粉樣蛋白和tau蛋白有關(guān)系，原因和作用機(jī)制仍不清楚。試圖開發(fā)有效的阿爾茨海默癥治療的研究中，其中很多都集中在淀粉樣蛋白斑塊，但大多都失敗了。盡管人們共同努力和投了數(shù)十億美元投資，有不少化合物產(chǎn)生有前途的臨床前數(shù)據(jù)，但在人類試驗(yàn)中很多都未通過。這一問題得到了廣泛的認(rèn)可，第三篇《內(nèi)科學(xué)》上發(fā)表的文章說，阿爾茨海默癥是一個(gè)昂貴的藥物測(cè)試的墓地。

然而，有令人鼓舞的發(fā)展。研究人員已經(jīng)開始使用更強(qiáng)大的工具，包括CRISPR，確定阿爾茨海默癥的因果機(jī)制。疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃軈T乏，不足以提供和人類疾病相當(dāng)?shù)耐刃?，這導(dǎo)致部分藥物試驗(yàn)的失敗。新技術(shù)將為尋找藥物靶點(diǎn)和早期生物標(biāo)志物提供了一個(gè)非常好的研究平臺(tái)。生物標(biāo)志物是一個(gè)重要的組成部分，用于開發(fā)任何成功的治療，如阿爾茨海默癥通常會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，在損傷發(fā)生后的保護(hù)神經(jīng)元可能比更換他們更容易。也將獲得對(duì)已知的風(fēng)險(xiǎn)因子如APOE4，怎樣增加阿爾茨海默癥的易感性更多的理解，以及能做什么來減輕風(fēng)險(xiǎn)。

我們能希望在明年宣布一個(gè)阿爾茨海默癥的預(yù)防或治療嗎?恐怕不能。但也許，研究導(dǎo)致有效的預(yù)防，或?qū)⑼瞥鲆粋€(gè)令人興奮的發(fā)現(xiàn)，最終提供一個(gè)強(qiáng)大的治療目標(biāo)。在基因組學(xué)的復(fù)雜世界中，我們的大腦仍然是復(fù)雜的，所以這不是一條容易的路。但是隨著人口年齡和阿爾茨海默癥的增長(zhǎng)，我們的努力將變得更為重要。

生物醫(yī)學(xué)研究在過去的十年中，在技術(shù)和方法上都有了前所未有的進(jìn)步。以前在實(shí)驗(yàn)室里要花了好幾年的時(shí)間，現(xiàn)在需要幾個(gè)月甚至幾周的時(shí)間。這是一件非常好的事情，因?yàn)槿梭w的生物學(xué)也比我們想象的要復(fù)雜得多。這是一個(gè)令人興奮的時(shí)代，具有強(qiáng)大的能力應(yīng)對(duì)包括上面提出的艱巨的挑戰(zhàn)。我們大家都期待著2016年在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域會(huì)有哪些進(jìn)步。