近日來自麻省理工學(xué)院的癌癥生物學(xué)家們在新研究中揭示了血小板促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移形成新腫瘤病灶的機制，這一研究發(fā)現(xiàn)或?qū)椭芯咳藛T開發(fā)出防止癌癥擴散的新藥物。相關(guān)論文于11月14日發(fā)表在國際頂級生物學(xué)期刊《細(xì)胞》(Cell)旗下的《癌細(xì)胞》(Cancer cell)雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名學(xué)者Richard O. Hynes，現(xiàn)任麻省理工學(xué)院Daniel K. Ludwig教授。其三十年來主要致力于細(xì)胞粘附及其對細(xì)胞行為調(diào)控的分子機制研究。1987年，Hynes首次提出了整合素的概念，證實其是關(guān)聯(lián)細(xì)胞間或者細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的一族粘附分子。近年來，對整合素所涉及的細(xì)胞粘附、運動行為在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移、細(xì)胞增殖、淋巴細(xì)胞歸巢、細(xì)胞凋亡、信號傳導(dǎo)等機制方面所參與的環(huán)節(jié)和作用越來越被人們所認(rèn)識。

在現(xiàn)實生活中，許多人談癌色變，認(rèn)為癌癥是“不治之癥”一旦患上就等于判處了死刑。時至今日，這種觀念仍然相當(dāng)普遍。而癌細(xì)胞的“無限增殖”和不可控的“轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)”被稱為是癌癥的兩大黑手。90%的癌癥患者最終的死亡原因都是由于癌癥轉(zhuǎn)移，其成為了扼殺癌癥病人生命的重要元兇。

癌細(xì)胞從原發(fā)性腫瘤處脫離轉(zhuǎn)移需要得到其所在環(huán)境中其他細(xì)胞的幫助。大量的細(xì)胞均參與了這一過程，其中包括免疫細(xì)胞和形成結(jié)締組織的細(xì)胞。此外，另一個重要“幫兇”就是血小板，這種血細(xì)胞的正常生理功能是促進(jìn)止血和凝血。

然而多年以來科學(xué)家們對于血小板在癌癥轉(zhuǎn)移中發(fā)揮的具體作用卻存在著一些爭議。一些癌癥生物學(xué)家們認(rèn)為單個癌細(xì)胞在進(jìn)入血管后，一般絕大多數(shù)會被機體的免疫細(xì)胞所消滅，借助于血小板凝集成團的癌細(xì)胞團則不容易被消滅，可通過上述途徑穿過血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉(zhuǎn)移灶。而另一些學(xué)者則認(rèn)為血小板在這一過程中可能發(fā)揮了更為積極的作用，因為血小板中包含大量的生長因子和細(xì)胞因子，這些因子均能刺激癌細(xì)胞的生長。這篇新文章中，Hynes和他的同事們證實血小板釋放的化學(xué)信號可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞變得更具侵襲性，種植性轉(zhuǎn)移形成新病灶。

在癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移之前，它們通常會經(jīng)歷一種稱為上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的轉(zhuǎn)變。在這個轉(zhuǎn)變的過程中，細(xì)胞會喪失彼此粘附的能力，開始遷離它的原發(fā)性病灶。文章的首作者，Hynes實驗室的博士后Myriam Labelle發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)皿中與血小板獲得了接觸的癌細(xì)胞發(fā)生了EMT轉(zhuǎn)變，在進(jìn)一步分析轉(zhuǎn)移細(xì)胞中的表達(dá)基因后，Labelle證實TGF-β靶向基因獲得了激活。由于已知TGF-β具有促進(jìn)EMT的作用，Labelle在隨后的體外實驗中驗證了血小板中TGF-β對細(xì)胞轉(zhuǎn)移的影響，研究結(jié)果表明血小板中TGF-β缺失可阻止癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。

復(fù)雜的相互作用

然而在更進(jìn)一步的研究中，Labelle發(fā)現(xiàn)如果只是給予TGF-β，癌細(xì)胞并不會獲得轉(zhuǎn)移特性，這表明它們還需要來自血小板的其他信號。

Hynes指出血小板釋放大量的化合物包括TGF-β還有其他粘附分子和生長因子，來促進(jìn)傷口愈合。然而其中的任何一種化合物都不足以促使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Labelle發(fā)現(xiàn)血小板與癌細(xì)胞間的直接物理接觸是癌細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移性的必要因素。具體說來，當(dāng)血小板與細(xì)胞發(fā)生相互接觸時，它們以某種方式激活了調(diào)控免疫反應(yīng)的NF-Kb信號。NF-Kb和TGF-β信號激活都是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變發(fā)生的必要條件。

盡管癌細(xì)胞在初始刺激后獲得了移動特性，Hynes 和Labelle發(fā)現(xiàn)它們?nèi)匀粵]有離開原始位點。Hynes認(rèn)為癌細(xì)胞有可能還獲得了來自血小板的其他助力，使細(xì)胞在進(jìn)入血流后能夠更易于穿過血管壁進(jìn)入到新腫瘤位點。此外，白細(xì)胞也成為了Hynes的懷疑對象，目前Labelle正在開展實驗解析它們的潛在功能，以及與血小板協(xié)同作用的機制。

深入了解腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的信號機制將幫助研究人員開發(fā)出阻斷癌轉(zhuǎn)移的有效藥物。Labelle指出詳細(xì)了解血小板的作用機制具有非常重要的意義，它有可能為開發(fā)出癌癥轉(zhuǎn)移治療藥物提供新的途徑。