陳嶸秭，高濤，張國學(xué)，吳志華，陳蕾，林映萍(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科，廣東湛江524001)

摘要:目的 觀察射頻聯(lián)合咪喹莫特治療尖銳濕疣(CA)的臨床療效及其安全性。方法 將CA患者隨機(jī)分為A(=23),B(n—22)，C(n=21)3組，A組進(jìn)行射頻治療徹底清除疣體，待患處愈合后按每周3次涂布5瞇喹莫特乳膏，連續(xù)12周為1療程;B組單純進(jìn)行射頻治療;C組直接進(jìn)行5咪喹莫特乳膏，療程同A組.各組患者于治療的1，2周和1，3，6月后進(jìn)行隨診，統(tǒng)計(jì)痊愈率，復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng).結(jié)果A組痊愈率為82.6，復(fù)發(fā)率為17.4，不良反應(yīng)率43.5%;B組則分別為45.5，54.5%，27.3;C組分別為61.9，38.1，42.9%。3組痊愈率，復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<o.05).A 組痊愈率最高復(fù)發(fā)率最低，C組次之，B組痊愈最低，復(fù)發(fā)率最高，但A，C組不良反應(yīng)較B組高.結(jié)論射頻聯(lián)合咪喹莫特治療CA臨床療效好，復(fù)發(fā)率低，值得臨床推廣，但要注意減少咪喹莫特外用時(shí)的不良反應(yīng).

關(guān)鍵詞:尖銳濕疣;咪喹莫特;射頻治療

中圖分類號(hào)：R759;R616.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào):1005—4057(2010)03—0262—03

DOI:10.3969/j.issn.l005—4057.2010.03.O14

尖銳濕疣(CA)是我國常見的性傳播疾病之一，目前仍高居我國性病第3位，表現(xiàn)為生殖器部位如男性的冠狀溝，尿道口，包皮系帶，女性大小陰唇，陰道口，宮頸，肛周的乳頭狀，或菜花狀贅生物，常由人乳頭瘤病毒(HPV6，11，16，18型)感染人類皮膚和黏膜所致.其中HPV6，11為低危致癌性，HPV16，18為高度致癌性.鑒于CA為性傳播疾病，具有易復(fù)發(fā)及致癌性等特點(diǎn)已對(duì)社會(huì)公眾健康造成危害，如何有效治療并防止CA復(fù)發(fā)成為臨床的熱點(diǎn)探討問題.本院自2007年6月起采用Ellman雙頻射頻刀聯(lián)合咪喹莫特治療CA，臨床療效佳且復(fù)發(fā)率低，現(xiàn)報(bào)道如下.

1資料和方法

1.1病例與分組

選擇2007年6月至2009年3月在我院門診就診的患者，人選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡20?60歲;(2)經(jīng)臨床確診CA，醋酸白實(shí)驗(yàn)陽性;(3)病程少于6個(gè)月;(4)皮損<=6,單個(gè)皮損面積<=2cm;(5)無嚴(yán)重心臟，肝，腎功能異常;(6)無懷孕及哺乳，無自體免疫性疾病及免疫功能缺陷;(7)患病前1月內(nèi)未經(jīng)免疫調(diào)節(jié)劑，抗病毒藥物治療;(8)無外用藥物過敏史.符合上述條件者66 例，隨機(jī)分為A，B，C3組，其中A組23例，男12例，女11例;

B組22例，男12例，女10例.C組21例，男性11例，女性10例.各組患者在性別,年齡，病程，CA體積及數(shù)量方面差異無統(tǒng)計(jì)意義，具可比性.

1.2治療方法

A組患者采用Ellman雙頻射頻刀(美國Ellmanintema—tional，Inc.)及5咪喹莫特乳膏(明欣利迪，四川明欣藥業(yè)有限公司產(chǎn)品)聯(lián)合治療.首先用5冰醋酸涂布CA患處及周圍，待5min病變組織變白后用0.75%碘伏常規(guī)消毒，1利多卡因局部浸潤麻醉;用射頻刀靈活運(yùn)用切割，凝血，切割加凝血等射頻輸出方式徹底切除疣體.術(shù)后用百多邦軟膏防止感染，待皮損愈合后用5%咪喹莫特乳膏涂布于原疣體部位(適當(dāng)擴(kuò)大范圍)，并輕輕按摩促進(jìn)藥物吸收，6?8h后洗凈涂藥處，每周3次，連續(xù)12周.B組患者單純采用射頻治療+術(shù)后百多邦軟膏防止感染;c組采用5%咪喹莫特乳膏治療，涂藥方式及療程同A組.

3療效判定標(biāo)準(zhǔn)

3組患者均在治療后1，2周及1，3，6月隨訪.痊愈為治療后疣體及局部皮損完全消失，3個(gè)月后無新皮損出現(xiàn)者且醋酸白試驗(yàn)陰性;復(fù)發(fā)為治療后出現(xiàn)新發(fā)疣體或疣體明顯增大醋酸白試驗(yàn)陽性.從治療開始至臨床觀察結(jié)束詳細(xì)記錄各組患者局部或全身不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)出不良反應(yīng)率.如患者連續(xù)2次隨訪過程中出現(xiàn)疣體增大，增多應(yīng)終止觀察，并再次采取射頻治療切除病灶,將該患者列為復(fù)發(fā)病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì).

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用檢驗(yàn)，秩和檢驗(yàn)處理數(shù)據(jù)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2結(jié)果

2.1  3組療效比較

3組中A組的療效最好，C組次之,B組較差，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1.

表13組臨床療效比較例()

3組療效比較：Hc-6.645，P<0.05

2.2不良反應(yīng)

本研究中咪喹莫特外用未引起嚴(yán)重的肝，腎功能損害，主要的藥物副作用是該外用藥刺激引起的皮膚反應(yīng).射頻刀治療的不良反應(yīng)主要為少數(shù)患者出現(xiàn)水腫，潰瘍，硬結(jié).5%咪喹莫特的不良反應(yīng)為紅斑，瘙癢，剝皮，灼痛.A組不良反應(yīng)率最高，

有10例(43.5);B組為6例(27.3)，C組為9例(42.9).

3組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均P>0.05.上述不良反應(yīng)大部分患者可以忍受，對(duì)癥處理或暫停外用瞇喹莫特后消失.外用咪喹莫特的不良反應(yīng)較多出現(xiàn)在用藥1個(gè)月以內(nèi)較多，但在8周后繼續(xù)外用藥的不良反應(yīng)逐漸減少或消失.患者用藥出現(xiàn)耐受.

3討論

目前有多種方法治療CA,如手術(shù)切除，激光，電灼，冷凍療法，三氯醋酸腐蝕,鬼臼樹脂外用,干擾素局部注射等;但上述方案較疼痛，易造成過度治療，形成瘢痕等且復(fù)發(fā)率較高^[2]， 因此更有效，復(fù)發(fā)率低，副作用少的CA治療方案是臨床醫(yī)師及患者的追求.本研究中所用的Ellman雙頻射頻刀是采用調(diào)制的4.0MHz和1.7MHz射頻無線電波，由可選擇的不同形狀發(fā)射電極(YJ頭)定向發(fā)射，目標(biāo)組織內(nèi)的水分子在電波作用下瞬間振蕩氣化，引起組織細(xì)胞破裂蒸發(fā)，實(shí)現(xiàn)切割，止血， 凝切，電凝等功能射頻切割實(shí)際上是在分子的水平切開組織， 是名符其實(shí)的”分子刀”.切割引起副損傷的一個(gè)重要指標(biāo)是切割口兩側(cè)的側(cè)面組織損傷.低能量的射頻產(chǎn)生脫水和凝止血作用.發(fā)射極引起組織細(xì)胞內(nèi)脫水，組織收縮而達(dá)到凝止血作用.基于射頻刀以上性能，筆者認(rèn)為其非常適合于CA的治療.首先CA多位于生殖器或肛門處等特殊部位，患者出于對(duì)生活質(zhì)量的追求，往往要求該處瘢痕越少越好，而射頻刀的分子水平切割對(duì)組織損害少因此它很少引起瘢痕.本研究結(jié)果也表明部分患者術(shù)后出現(xiàn)輕度的水腫和潰瘍，但在傷口愈合后較少出現(xiàn)瘢痕;而CO.激光及電灼等治療患者反映有較多瘢痕. 其次，因?yàn)镃A位于生殖器血管及神經(jīng)分布較多處，射頻刀良好的凝止血功能及引起的疼痛較輕微也在治療過程中發(fā)揮了優(yōu)勢(shì).再次，射頻與由外向內(nèi)通過熱傳導(dǎo)的電刀凝止血原理相反，射頻凝止血產(chǎn)生的熱是由內(nèi)向外傳導(dǎo)，在有效凝止血條件下，射頻凝止血所需的能量小，被作用的組織無或很輕微的碳化作用且與電極無粘附現(xiàn)象.凝止血過程中，刀頭表面的血液會(huì)產(chǎn)生巧克力樣的血痂，用機(jī)械的辦法很容易清除，使醫(yī)生便于手術(shù)操作.另外，射頻刀在手術(shù)中不像電灼及激光等儀器一樣會(huì)在治療過程沖產(chǎn)生大量刺激，有毒的高焦蛋白氣霧微粒， 上述微粒會(huì)對(duì)醫(yī)師和患者的健康造成影響，而且氣霧中所含的病毒顆粒也會(huì)污染手術(shù)室.最后,Ellman射頻手術(shù)刀日常維護(hù)非常簡單，沒有消耗材料，對(duì)手術(shù)室環(huán)境無特殊的要求.射頻手術(shù)刀刀頭可以自身滅菌，對(duì)感染的創(chuàng)口或創(chuàng)面也有一定的滅菌作用.因此射頻刀治療CA效果確實(shí)使用方便，是其門診治療的有效手段.

造成CA復(fù)發(fā)的原因主要是疣體周圍存在亞臨床感染灶及機(jī)體的細(xì)胞免疫功能低下.機(jī)體針對(duì)CA的特異性免疫是細(xì)胞免疫，CA患者體內(nèi)及局部皮膚存在細(xì)胞免疫功能障礙，而復(fù)發(fā)的患者這種細(xì)胞免疫功能低下則更為明顯.因此，治療CA的最佳方法，一方面要清除局部病灶，另一方面是增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，兩方面同時(shí)治療才能更有效地解決CA復(fù)發(fā)的問題.國外多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證明在物理治療后運(yùn)用5咪喹莫特治療可以提高治愈率，減少復(fù)發(fā)瞇喹莫特為非核苷類的異環(huán)胺類藥物是一種新型外用免疫調(diào)節(jié)劑，主要應(yīng)用于外生殖器及肛周疣等疾病的治療.其治療原理為增強(qiáng)朗格漢斯細(xì)胞將抗原呈遞給T細(xì)胞和T細(xì)胞增殖的能力.咪喹莫特通過誘導(dǎo)IFN—7，IFN—8,TNF—a,和IL一1，IL一6，IL—8，IL—12等細(xì)胞因子的產(chǎn)生^[6]，增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)人類乳頭瘤病毒的免疫力，誘導(dǎo)機(jī)體針對(duì)人類乳頭瘤病毒的TH1型免疫應(yīng)答，以達(dá)到減少甚至消除該病毒，治療疾病的目的.本研究采用射頻聯(lián)合咪 喹莫特治療CA獲得了良好的臨床效果，聯(lián)合治療組的痊愈率(82.6)明顯較單用射頻或咪喹莫特組高，且復(fù)發(fā)率(17.4Voo)為3組中最低(P<0.05).本研究結(jié)果與國內(nèi)李文凱等^[8]研究一致，但高于國外Hoyme等^[9]肛周CA激光治療后用咪喹莫特治療的結(jié)果(65.4的痊愈率).導(dǎo)致上述研究結(jié)果存在差別的原因可能為:(1)本治療方案是患者先經(jīng)醋酸白試驗(yàn)顯示疣體 及周圍亞臨床感染灶后再進(jìn)行射頻治療，此方法更有利于徹底清除HPV感染皮損;(2)Hoyme等^[9]研究的病例為肛周CA，該患處解剖部位復(fù)雜治療困難復(fù)發(fā)率較高，且上述研究涉及的病例數(shù)較多(達(dá)211人)致使統(tǒng)計(jì)時(shí)痊愈率偏低;(3)Hoyme等^[9]的研究對(duì)患者CA的大小，數(shù)量沒明確指出.因?yàn)镃A越大，數(shù)目越多其復(fù)發(fā)率越高;(4)國外CA感染的HPV亞型不同及人種間對(duì)HPV的免疫力存在差異也可能導(dǎo)致研究結(jié)果的不一致.聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)主要是5咪喹莫特外用導(dǎo)致的皮膚出現(xiàn)局部瘙癢，紅斑，灼燒感，觸痛等不良反應(yīng).但上述皮膚反應(yīng)大多不嚴(yán)重，患者暫停外用瞇喹莫特后自行緩解.本研究顯示該皮膚反應(yīng)多出現(xiàn)在治療4周以內(nèi)，隨時(shí)間的推移，如治療8?12周后患者逐漸出現(xiàn)耐受.上述皮膚不良反應(yīng)的出現(xiàn)時(shí)間，癥狀與多數(shù)外用咪喹莫特治療CA的研究相同，其原因在于咪喹莫特在治療時(shí)主要是針對(duì)HPV，并誘導(dǎo)體內(nèi)免疫細(xì)胞產(chǎn)生IFN，TNF和白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，使機(jī)體局部細(xì)胞免疫提高以清除病毒，所以上述皮膚反應(yīng)是局部細(xì)胞因子升高引起的.有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CA皮損中反映HPV病毒載量的E7—tuRNA及病毒衣殼Ll-mRNA下降時(shí)咪喹莫特誘導(dǎo)IFN，TNF和白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子的濃度亦下降^[9]，所以待治療的后期皮膚病毒清除后.咪喹莫特也不再引起皮膚不良反應(yīng)，出現(xiàn)患者對(duì)其的耐受.據(jù)上研究筆者認(rèn)為該皮膚反應(yīng)不應(yīng)稱為不良反應(yīng)，而應(yīng)視為咪喹莫特的治療效應(yīng).

總之，本研究運(yùn)用射頻聯(lián)合咪喹莫特治療CA獲得良好的臨床療效，其兩種治療合用有利于減少患者復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣;但我們需對(duì)患者說明咪喹莫特的皮膚反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)上述不適時(shí)可以暫?；驕p低咪喹莫特的濃度使用.另外有文獻(xiàn)報(bào)道AIDS患者CA復(fù)發(fā)率較高，我們認(rèn)為CA復(fù)發(fā)的患者要排除HIV感染或患者通過性伴再感染的可能.

參考文獻(xiàn)：

第28卷第3期

2010年6月

廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)

JOuRNALOFGUANGDONGMEDICALCOLLEGE

Vol.28N0.3

Jun.2010

[1]MooreRA，EdwardsJE，HopwoodJ,etal.Imiquimodforthe

treatmentofgenitalwarts:aquantitativesystematicreview[J]. ArchDermatol，2002，138(12):1599—1601.

[2]kennedyCM,BoardmanLA.Newapproachestothemanagement ofexternalgenitalwarts[J].ClinObstetGynecol,2008，51 (3):518—526

[3]路傳兵，高聽，范國富.Ellman雙頻射頻機(jī)簡介及在外科手術(shù)中的應(yīng)用[J]•中國醫(yī)學(xué)裝備，2006.3(4):29—30.

[4]張良,王瑋蓁.射頻電波刀治療扁平疣52例療效觀察[J].臨床皮膚科雜志.2007.36(2):120.

[5]楊健.尖銳濕疣的復(fù)發(fā)與細(xì)胞免疫功能[J].中華皮膚科雜志.1999，32(3):174—175.

[6]TyringSK，AranyI，StanleyMA，etal.Arandomized.controiled molecularstudyofcondylomataacuminataclearanceduringtreat~ mentwithimiquimod[J] • JInfectDis，1998 • 178(2): 551 —555.

[7]SyedTA，HadiSM，QureshiZA，etal.Treatmentofexterna[genitalwartsinmenwithimiquimod2incream.Aplacebo—controlled，double—blindstudy [ J] • JInfect，2000,41 (2): 148—151

[8]李文凱，葉萍，王曉川，等.瞇喹莫特乳膏治療尖銳濕撫的療效評(píng)價(jià)[J]•四川醫(yī)學(xué).2008.29(2):220 ?221.

[9]HoymeUB，HagedornM,SchindlerAE.etal.Effectofadjuvant imiquimod5creamonsustainedclearanceofanogenitalwarts followinglasertreatment[J].InfectDisObstetGyneeol,2002,10(2);79-88