如果是基因測序產(chǎn)業(yè)上游的公司，產(chǎn)品銷售的目標客戶廣泛，橫跨科研、醫(yī)療、商檢領域，產(chǎn)品包括測序儀、DNA提取試劑盒、捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒、建庫試劑盒、上機測序試劑盒。其中測序儀、上機測序試劑盒兩者是綁定的，DNA提取試劑盒、捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒、建庫試劑盒是可以用第三方的產(chǎn)品，國內(nèi)企業(yè)可以從這三個方向切入，但是試劑盒中的最關鍵的工具酶以及分離材料等都還是以進口產(chǎn)品為主，壁壘較高，如果能實現(xiàn)這兩個產(chǎn)品的進口替代，說明企業(yè)具有較強的技術實力。

目前全國涉及基因檢測概念的公司有200余家，按照業(yè)務范圍劃分，這些公司可以分為：

①最上游的基因檢測儀器開發(fā)企業(yè)(測序儀、芯片掃描儀、PCR設備);

②提供樣本處理試劑和耗材的中上游企業(yè)(建庫試劑盒、檢測試劑盒、工具酶、基因芯片);

③提供第三方基因檢測服務的中游企業(yè);

④提供測序數(shù)據(jù)存儲、分析和出具報告的下游企業(yè);

⑤還有將這三部分整合起來提供CRO服務的商業(yè)公司

當然如果公司研發(fā)實力和經(jīng)濟實力允許，大部分公司會選擇向上下游產(chǎn)業(yè)鏈延伸，進一步提升自己的盈利能力。

按照基因檢測公司的服務內(nèi)容，主要可以分為四類：科研服務、第三方臨床基因檢測服務、直接面向個人的檢測服務、非醫(yī)療基因檢測服務(例如食品、環(huán)境、刑偵等方面的應用)。

我們今天的分享的內(nèi)容重點關注的還是基因檢測在醫(yī)學診斷上的運用，這個領域受眾廣，附加值高，市場空間大。包括以下這些方面：

1、以科研的名義為患者提供醫(yī)學診斷服務：

醫(yī)生在其中起主導作用，推薦有需要的患者去做基因檢測，醫(yī)生在其中所獲得的好處是得到用藥指導依據(jù)、科研數(shù)據(jù)、獲得銷售提成，這是當前腫瘤基因測序普遍采用的手段，因為目前國內(nèi)只有NIPT獲批臨床的腫瘤高通量檢測試劑盒，其他只能以科研的形式變相的進行醫(yī)學診斷從而獲取收益。純科研基因檢測市場在百億級別。

2、批準為醫(yī)院提供檢測外包服務的第三方獨立醫(yī)學檢驗實驗室：

這些機構都能開展分子診斷服務(需通過臨檢中心的PCR實驗室認證)，例如QPCR、ddPCR、基因芯片等，但是高通量測序在臨床檢測上的應用當前受到限制，只有在試點名單上的機構才能出具正式的臨檢報告，目前出臺了第一批四個領域的試點名單，分別是遺傳病診斷、產(chǎn)前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學診斷、腫瘤基因測序，試點單位名單由衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局和婦幼司共同制定。臨床基因檢測的市場空間在千億級別。

3、商業(yè)化B2C基因檢測：

提供面向個人基因檢測服務的商業(yè)公司一般提供的是非診斷性基因檢測，而我國有許多直接面向個人的基因檢測商業(yè)機構，業(yè)務范圍甚至包括疾病風險、天賦基因、個性特征分析等一系列基因分析服務，未來有加強監(jiān)管和整合的壓力。市場空間在十億級別。

4、非醫(yī)療基因檢測服務：

包括食品、環(huán)境微生物、刑偵檢測、檢驗檢疫等方面，屬于碎片化市場，涉及領域多，空間在百億級別。

一、基因檢測行業(yè)的監(jiān)管情況和趨勢分析

我國基因產(chǎn)業(yè)處在市場興起的初期階段，監(jiān)管制度還十分不完善，給人的感覺十分混亂。

2014年以前，我國基因測序行業(yè)處于無監(jiān)管狀態(tài);

2014年2月，CFDA和衛(wèi)計委叫停所有基因測序業(yè)務，對行業(yè)進行集中整頓;

2014年3月，衛(wèi)計委發(fā)布《關于開展高通量基因檢測技術臨床應用試點單位申報工作的通知》，通知要求已經(jīng)開展高通量基因測序技術，且符合申報規(guī)定條件的醫(yī)療機構可以申請試點，同時明確申請試點的基因測序項目。

2014年12月，衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布遺傳病診斷、產(chǎn)前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學診斷這三個專業(yè)的第一批基因測序臨床試點名單;

隨后2015年1月，衛(wèi)計委婦幼司正式批準108家醫(yī)療服務機構開展NIPT高通量測序技術臨床試點，并審核通過13家機構開展植入前胚胎遺傳學診斷臨床試點;

2015年3月，醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量測序臨床試點名單。

此后CFDA批準了幾款用于高通量測序的儀器、檢測試劑等。

那么基因檢測產(chǎn)業(yè)到底由誰監(jiān)管，怎么監(jiān)管，監(jiān)管的范圍是什么?我們做了以下梳理。

監(jiān)管部門：整個基因檢測行業(yè)涉及細分產(chǎn)業(yè)眾多，包括醫(yī)院、臨檢中心、儀器試劑、商業(yè)公司、不同的技術平臺等，所以涉及的監(jiān)管部門也較多。

①發(fā)改委，從宏觀上制定基因檢測產(chǎn)業(yè)的發(fā)展規(guī)劃：

2015年6月，發(fā)改委發(fā)布《國家發(fā)展改革委關于實施新興產(chǎn)業(yè)重大工程包的通知》，其中提到要重點發(fā)展基因檢測等新型醫(yī)療技術，并將在3年時間內(nèi)建設30個基因檢測技術應用示范中心，快速推進基因檢測臨床應用以及基因檢測儀器試劑的國產(chǎn)化;

此外地方發(fā)改委還參與基因檢測項目的定價，例如四川發(fā)改委定價無創(chuàng)產(chǎn)前2400元/次。

②衛(wèi)計委，主要是對開展基因檢測機構的資質(zhì)進行審查和規(guī)范，具體由三個部分監(jiān)管，分別是醫(yī)政醫(yī)改局、婦幼司、臨檢中心：

醫(yī)政醫(yī)改局先后發(fā)布遺傳病診斷、產(chǎn)前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學診斷、腫瘤診斷與治療這四個專業(yè)的第一批基因測序臨床試點名單，《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》，《腫瘤個體化治療檢測技術指南(試行)》等規(guī)范;

婦幼司則針對產(chǎn)前檢測在醫(yī)政醫(yī)改局試點名單的基礎上增加了108家醫(yī)療服務機構開展NIPT高通量測序技術臨床試點，并審核通過13家機構開展植入前胚胎遺傳學診斷臨床試點;

臨檢中心的職責是承擔臨床檢驗質(zhì)量管理與控制工作，運行全國臨床檢驗室間質(zhì)量評價計劃，建立、應用臨床檢驗參考系統(tǒng)，對開展基因檢測服務的醫(yī)學實驗室進行評估和驗收。

③CFDA，對基因檢測鏈上的儀器、試劑、分析軟件進行監(jiān)管：

例如EGFR、KRAS、BRAF、C-KIT、CYP2C9、CYP2C19等基因的檢測試劑盒、基因芯片等;

在高通量測序方面，CFDA先后批準了幾款應用于NIPT的測序儀和檢測試劑，但是在腫瘤的診斷方面，目前還沒有高通量測序儀和高通量檢測試劑盒獲批，試點單位只能以自制試劑(LDTs)的形式開展檢測。

技術的監(jiān)管：基因檢測中的技術平臺主要有PCR(qPCR、ddPCR)、FISH(熒光原位雜交技術)、基因芯片、測序(一代測序、高通量測序)，目前除高通量測序臨床服務制訂了限制政策，只有試點單位才能出具臨檢報告，其他基因檢測技術，如PCR、FISH、一代測序等的使用沒有限制，臨檢單位只要通過了PCR實驗室、病理學實驗室認證就可以應用這些技術。

機構的監(jiān)管：什么樣的機構能夠開展高通量測序臨床服務?除了醫(yī)政醫(yī)改局和婦幼司發(fā)布的試點高通量基因測序技術臨床試點單位名單外，還有衛(wèi)計委批準的“個體化醫(yī)學檢測試點單位“(業(yè)內(nèi)常簡稱為LDT試點)，首批試點單位包括中南大學湘雅醫(yī)學檢驗所、北京博奧醫(yī)學檢驗所和中國醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院這3家機構，個體化醫(yī)學檢測試點的廣度和范疇，要高于高通量基因測序試點;此外還有一些地方衛(wèi)生部門所批準成立的檢驗所，例如“南京高新精準醫(yī)學檢驗所”。

但是即使沒有這些資質(zhì)，測序服務機構也能以科研報告的形式提供檢測服務(規(guī)避醫(yī)學檢驗的限制)，或者與試點醫(yī)院成立聯(lián)合實驗室，享受利潤分成。

這些都折射出當前我國基因行業(yè)監(jiān)管的不成熟，美國臨檢機構采取的是CLIA/CAP認證的形式，很大可能我國未來也會采取類似的認證資質(zhì)。

應用領域的監(jiān)管：目前高通量測序臨床上的應用還只能試點應用于遺傳病診斷、產(chǎn)前篩查與診斷、植入前胚胎遺傳學診斷和腫瘤診斷與治療四個專業(yè)方向。

但是在心血管領域、感染性疾病、腸道微生物宏基因組學等領域，二代測序都有良好的應用前景，當前的臨床高通量測序試點只是LDT試點在某個專業(yè)方向的具體應用，未來應用領域會越來越廣。

儀器試劑的監(jiān)管：由CFDA進行審批，高通量測序中需要申報的有測序儀(綁定上機試劑)、建庫試劑盒、檢測試劑盒、分析軟件等。

NIPT方面，CFDA先后批準了華大基因(BGISEQ-100基于life的Ion Torrent技術、BGISEQ-1000基于華大基因之前收購的Complete Genomics的測序技術)、達安基因(DA Proton基于life的Ion Torrent技術)、博奧生物(BioelectronSeq 4000基于life的Ion Torrent技術)、貝瑞和康(與Illumina合作的NextSeq CN500)的NIPT二代基因測序儀和配套試劑(13、18、21號染色體三體檢測試劑盒、上機測序試劑);

在腫瘤方面，目前目前還沒有高通量測序儀和高通量檢測試劑盒獲批，試點單位只能以自制試劑(LDTs)的形式開展檢測服務。

從長遠來看，多目標基因panel(幾十上百個基因或靶點)高通量檢測試劑盒基本沒有獲批的可能，因為位點突變率很低，很難找到足夠的病人開展臨床試驗，并且檢測結果也無法去驗證，所以這類試劑盒只能以LTDs的形式在臨檢實驗室使用，無法外售;

而少量目標基因(數(shù)個基因，少量突變位點)的檢測試劑盒可能會被CFDA審批，但是從檢測成本來說，少量目標基因的檢測成本不會比多目標基因檢測低，所以終端價格相差不大，當與多目標基因panel一起進行市場推廣的時候，并不具有優(yōu)勢。

總結：當前國內(nèi)高通量測序在臨床上的應用監(jiān)管還很不成熟，試點名單是名義上具有出具臨床檢驗報告資質(zhì)的機構，并不是其他機構開展測序服務的限制條件(能以科研的形式開展服務)，儀器、試劑的審批也不具備限制性，市場處于洗牌階段，基因檢測公司需要積極進行兩手準備，一方面籌備臨檢資質(zhì)的申報，積極布局醫(yī)院終端，一方面著手儀器、試劑的審批。我國未來可能采取和美國類似的CLIA/CAP審批，優(yōu)先布局醫(yī)院渠道的有望受益。

案例(美國CLIA認證)：

在美國，只要通過了CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments，臨床實驗室改進法案)認證，第三方實驗室就可以根據(jù)市場需求，開發(fā)出各種新的診斷試劑或服務，即自建項目或者自制試劑(LDTs)。

這種檢測只能在該實驗室內(nèi)使用，不能外傳或者出售給其他任何實驗室或者醫(yī)療保健機構，從而將風險控制在有限的范圍，因而不需要FDA的批準。同時，由于CLIA認證的是實驗室，所以并不需要對每個新服務或產(chǎn)品作出審批申請。醫(yī)院或者病人可以根據(jù)自己的需要，選擇相應的診斷項目。這個政策給了第三方實驗室極大的自由空間，也帶來了美國獨立實驗室的繁榮發(fā)展。

CLIA 認證最獨特的地方在于，實驗室自建項目即使在沒有FDA批準的情況下，也完全可以在其實驗室范圍內(nèi)提供分子檢測業(yè)務來指導臨床。只要是有CLIA執(zhí)照的實驗室，他們自己研發(fā)的制劑、技術等也可以合法地進入臨床，合理收費。

這樣做的好處就是：在巨大的醫(yī)療需求、和日新月異的新技術面前，所有的CLIA實驗室可以跟據(jù)市場需求，快速地開發(fā)出各種新的診斷應用。同時，美國政府不必對應接不暇的每個新應用做出回應。而病人可以根據(jù)自己的需要，即時得到新的診斷服務。同時FDA可以選擇FDA認為真正好的診斷方法做進一步認證，并以FDA的名義發(fā)布認證，以加速FDA認為好的診斷方法在市場上的應用。申報企業(yè)只要通過了CLIA認證，并能保證產(chǎn)品的質(zhì)量，那么就可以直接應用于臨床上。

二、基因測序的行業(yè)焦點：重在服務

基因測序重在服務，很難單獨依靠商品(檢測試劑盒、芯片)來建立優(yōu)勢，這與免疫診斷、化學發(fā)光有所不同，因為基因檢測歸根結底都是DNA一級序列的檢測，與二級、三級結構無關，檢測原理相對簡單，都是通過DNA引物靶定待測序列，然后通過引物延伸來實現(xiàn)序列的測定;相反，樣品DNA的提取、建庫和捕獲的操作倒是比較繁瑣，需要專業(yè)的技術人員去操作。

上游儀器已然被少數(shù)幾個公司所壟斷，中上游的試劑盒產(chǎn)品并不具有很高的技術壁壘(當然如果能在建庫環(huán)節(jié)和捕獲環(huán)節(jié)形成明顯技術優(yōu)勢，或者是開發(fā)出效率更高的工具酶，也是很有發(fā)展前景的)，而且高通量基因檢測試劑盒的審批存在較大的不確定性(未來可能參照美國CLIA認證的方式，具有資質(zhì)的檢測機構以LTDs自制試劑的形式使用，但是不通過藥監(jiān)局的審批就無法對外銷售)，醫(yī)院樣本量有限，先進入的肯定會占據(jù)諸多優(yōu)勢，NIPT市場已經(jīng)接近飽和，腫瘤醫(yī)院的爭奪也日趨白熱化，所以率先通過服務來搶占市場，這或許是較為穩(wěn)妥的選擇。

醫(yī)院是否會自行購置測序儀開展高通量測序?如果醫(yī)院自己測序，那么臨檢測序機構勢必難以競爭，所以思考這個因素是有必要的。這個問題要分開來看，一方面考慮用戶的數(shù)量和需求，一方面考慮測序成本。以當前高通量測序用的最廣泛的是NIPT和腫瘤診治為例進行分析：

在無創(chuàng)產(chǎn)前診斷領域，我國每年的新生兒在1500萬人左右，潛在客戶基數(shù)大，NIPT能夠給出明確的診斷結果和對應的防治措施，而且結果關系到下一代的健康，檢測價格在2400元左右，受眾廣泛;

此外，NIPT對測序的精度要求不是特別高(目前主要是針對13、18、21號染色體的三體檢查)，檢測是一個定量的過程，通常采用life ion torrent平臺(目前獲批的5款儀器里面3家申報的是ion torrent，而且美國已經(jīng)有機構采用基因芯片來做NIPT)，很多大型醫(yī)院能夠自行開展NIPT服務，第三方測序機構的目標市場應該在中小型醫(yī)院。

但是高通量測序在腫瘤領域的應用就不太一樣，我國每年新增腫瘤患者在450萬人左右，腫瘤panel測序的價格在8千到2萬之間，而且現(xiàn)在做腫瘤panel測序的患者主要目的是獲得靶向藥物用藥指導，靶向藥物價格比較昂貴(每個月的用藥開銷在5萬左右)，所以目標人群就更加狹窄了;

此外，腫瘤檢測對測序精度要求比較高，主要針對點突變或者微缺失微重復，對技術平臺的要求高，通常采用Illumina Hiseq/next Seq測序儀，儀器設備昂貴，并且開機試劑耗材的花費高(一次開機在15萬左右)，如果沒有足夠的樣本量，基本上每次開機都是虧損;

并且腫瘤數(shù)據(jù)的分析比較復雜，需要專門的生物信息學人才和數(shù)據(jù)庫，所以在腫瘤領域(在其他病患更少的領域更是如此)，我們認為高通量測序還是以第三方臨檢機構為主，目標市場在大型醫(yī)院。

三、基因測序公司(NGS)的發(fā)展方向：測序是起點而不是終點

如果是基因測序產(chǎn)業(yè)上游的公司，產(chǎn)品銷售的目標客戶廣泛，橫跨科研、醫(yī)療、商檢領域，產(chǎn)品包括測序儀、DNA提取試劑盒、捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒、建庫試劑盒、上機測序試劑盒，其中測序儀、上機測序試劑盒兩者是綁定的，DNA提取試劑盒、捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒、建庫試劑盒是可以用第三方的產(chǎn)品，國內(nèi)企業(yè)可以從這三個方向切入，但是試劑盒中的最關鍵的工具酶以及分離材料等都還是以進口產(chǎn)品為主，壁壘較高，如果能實現(xiàn)這兩個產(chǎn)品的進口替代，說明企業(yè)具有較強的技術實力。

在科研和商檢領域，試劑盒的審批門檻較低，但是需要提供定制化服務;在醫(yī)療診斷領域，多基因的捕獲試劑盒/多重子擴增試劑盒不大可能通過CFDA審批(前面已經(jīng)說明原因)，只有通過認證的臨檢實驗室才能夠以自制試劑使用，因此這部分企業(yè)(思路迪、世和基因、燃石生物等)需要做兩手準備，籌備建設臨檢中心，向服務端布局。

測序是起點而不是終點，做中游測序服務的機構，最大的市場還是在醫(yī)療診斷領域，除了通過提供服務獲得收益外，測序機構最大的潛在優(yōu)勢是能夠獲得特殊患者的組織樣本，并且獲得基因數(shù)據(jù)的積累，這對于藥物開發(fā)是十分便利的條件。

比如說，腫瘤患者在使用某靶向藥物后出現(xiàn)耐藥性，測序機構通過基因測序發(fā)現(xiàn)了新的耐藥位點(這是PCR、基因芯片這種檢測已知突變位點的技術所不具備的優(yōu)勢)，那么這個位點就是下一款靶向藥物的開發(fā)方向，并且測序機構還可以獲得患者的腫瘤組織，以此培養(yǎng)原代細胞株，作為藥物開發(fā)的細胞模型，這就比其他的藥物研發(fā)機構擁有更多的先發(fā)優(yōu)勢。

我個人看好思路迪的發(fā)展模式，以自己的測序服務為橋梁，打通患者、醫(yī)院、CRO企業(yè)，測序結果提供用藥指導，同時反過來鏈接下游藥物開發(fā)和臨床試驗，形成良好的反饋機制。

案例(美國腫瘤測序公司Foundation Medicine)：

Foundation Medicine是一家專注于腫瘤高通量測序的商業(yè)公司，該公司專有的平臺可產(chǎn)生對病人的個體癌癥可操作的基因組信息，使醫(yī)生能夠在臨床實踐中優(yōu)化治療，使生物制藥公司制定有針對性的癌癥療法更加有效。

該公司以二代基因測序技術為基礎，根據(jù)癌癥基因測序結果給腫瘤患者提供精準的用藥指南。該公司的基因測序技術能夠發(fā)現(xiàn)導至患者罹患癌癥的基因突變，讓“個體化用藥”走進了新領域，讓醫(yī)生能夠根據(jù)患者的遺傳信息進行有針對性的癌癥治療。

Foundation Medicine的服務需要醫(yī)生訂購，患者只需提供10余個病例組織切片或者一管幾毫升的血液。從提取腫瘤細胞的DNA到最終的報告，持續(xù)時間14-21天，其中包含了檢測出來的癌癥基因突變情況，以及針對每一種突變基因給出的用藥指導建議。

Foundation Medicine提供兩種產(chǎn)品，F(xiàn)oundationOne和FoundationOne Heme。兩種產(chǎn)品均是以二代基因測序為基礎，使用的測序儀包括Illumina HiSeq 2000 system和 Life Technologies' Ion Torrent。FoundationOne檢測適用于所有實體瘤，檢測315個癌癥相關基因的編碼區(qū)域以及28個基因的內(nèi)含子重排，費用為$5800。FoundationOne Heme檢測針對血液惡性疾病、淋巴瘤、白血病等，檢測405個基因的編碼區(qū)序列和31個基因的內(nèi)含子重排，以及265個基因的RNA序列來檢測基因融合，費用為$7200。FoundationOne檢測的方法在2013年10月時發(fā)表在了Nature Biotechnology上。

進行癌癥基因測序檢測需要癌癥基因的數(shù)據(jù)庫，公司因而建立了數(shù)據(jù)庫FoundationCORE。公司在2014年12月推出了瀏覽器ICE 2，該瀏覽器的一大特點是“患者匹配”功能。臨床醫(yī)生可以通過它在已有的知識庫FoundationCORE中搜索，尋找與患者腫瘤基因組類似的其他患者的信息。ICE 2的一個新的組成部分是PatientMatch，是一種利用FoundationCORE來增加FoundationOne和 FoundationOne Heme使用率的技術工具。通過PatientMatch，使用ICE 2網(wǎng)絡的醫(yī)生可以與在治療具有類似基因資料病人的醫(yī)生相聯(lián)系，和他們分享診斷結果合治療方案。根據(jù)公司2015年第三季度的報告，F(xiàn)oundationCORE已包含6萬個臨床病例信息。

Foundation Medicine一直在努力的一個領域是醫(yī)保問題。2014年，密歇根州的大溪城重點衛(wèi)生部門宣布把Foundation Medicine的癌癥基因組分析服務納入醫(yī)保范圍;Google表示谷歌公司將該公司的癌癥基因的DNA檢測服務，作為其員工福利計劃的一部分。Foundation Medicine還通過了McKesson診斷交易所和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡的認可，能夠?qū)Ψ切〖毎伟┻M行全基因組檢測，并且收到了獨特的Z-code標識符。此外，F(xiàn)oundation Medicine首席財務官Jason Ryan表示，醫(yī)保范圍不僅在肺癌中逐步擴大，還將會逐步涉及到其他疾病服務。

Foundation Medicine的營業(yè)收入主要來自兩個方面，一個是來自生物制藥公司，另一個是來自臨床診斷。2015年第三季度，來自生物制藥公司的收入為1170萬美元，與去年同期相比增長75%;來自臨床診斷的收入為1370萬美元，與去年同期相比增長40%，營收增長非常明顯。

【來源：靜夜思財經(jīng)】