肥胖已成為公眾健康面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。作為2型糖尿病的主要危險(xiǎn)因素，肥胖與代謝綜合征(心血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓、脂肪代謝紊亂以及胰島素耐受性差)密切相關(guān)，并能折損人的壽命。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球范圍內(nèi)超重和肥胖人數(shù)已超過(guò)14億，僅在美國(guó)每年用于治療肥胖及其并發(fā)癥的花費(fèi)就達(dá)到1900億~2700億美元。

專家稱，持續(xù)降低至少5%的體重可降低肥胖及與肥胖相關(guān)的心血管疾病和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。而減少5%的體重只是減肥的最低標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生和患者有更高的期望，即至少減少10%的體重?，F(xiàn)有的減肥藥物由于耐受性差、安全性低等原因，抑制市場(chǎng)發(fā)展。而近年來(lái)多次出現(xiàn)的減肥藥退市風(fēng)波，對(duì)于該市場(chǎng)和減肥新藥開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)更是雪上加霜。

然而，今年6月27日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)對(duì)瑞士艾瑞納制藥公司(Arena)減肥藥Belviq(lorcaserin，氯卡色林)的批準(zhǔn)，則是1999年以來(lái)新減肥藥首次獲準(zhǔn)在美國(guó)上市。7月17日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了另一種減肥藥——Vivus公司的Qsymia(一種苯丁胺和托吡酯的混合緩釋劑)。此外，Orexigen制藥公司計(jì)劃明年公布其減肥藥Contrave的心血管(CV)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Ⅲ期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)，如果其心血管風(fēng)險(xiǎn)控制達(dá)到預(yù)期，該公司將和合作伙伴武田制藥一起重新向FDA提交該藥的新藥申請(qǐng)(NDA)——2011年，F(xiàn)DA因該藥在另一項(xiàng)試驗(yàn)中存在較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)而拒絕批準(zhǔn)其上市。上述消息讓近年來(lái)因安全問(wèn)題遭遇“滑鐵盧”的減肥藥領(lǐng)域出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。

遭遇“滑鐵盧”

減肥藥的主要問(wèn)題在于其長(zhǎng)期安全性。過(guò)去40年內(nèi)，有5種減肥藥因安全隱患而退出市場(chǎng)。其中最著名的兩種藥物——惠氏公司(已被輝瑞收購(gòu))的Pondimin(芬氟拉明)和Redux(右芬氟拉明)，已于1997年退出市場(chǎng)。此前，由于這兩種藥物與含有芬氟拉明的“芬芬”復(fù)方藥物以超說(shuō)明書(shū)使用，復(fù)方療效顯著，因此取得了良好的銷售業(yè)績(jī)。不過(guò)，隨后這兩種藥物因被發(fā)現(xiàn)可增加心臟瓣膜病變風(fēng)險(xiǎn)，在上市一年后便退出市場(chǎng)。

另有雅培的Meridia/Reductil(西布曲明)，由于可能引發(fā)心血管疾病于2010年退市;Servier公司的Mediator(苯氟雷司)，由于可能引發(fā)心臟瓣膜病于2009年退市;賽諾菲的Acomplia(利莫那班)，由于可能引發(fā)抑郁癥或自殺于2008年退市。這些藥物存在的問(wèn)題也促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)減肥藥進(jìn)一步提高了警惕。

這些藥物的退市，使得醫(yī)生在治療肥胖癥時(shí)很難有更多的治療選擇。目前，使用最廣泛的減肥藥芬特明屬于安非他命的衍生物，其價(jià)格低廉但療效并不顯著。其他常用的減肥處方藥為脂肪酶抑制劑奧利司他(Xenical，羅氏)和非處方藥Alli(葛蘭素史克)。由于奧利司他外周性作用機(jī)制于腸腔內(nèi)，因此臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其安全性更高。但是，由于奧利司他經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致腸胃不適(如大便失禁或油性大便)，因此限制了其進(jìn)一步使用。不過(guò)，隨著西布曲明在歐洲的退市，奧利司他已成為在該地區(qū)內(nèi)可以用于減肥的藥物。

而在我國(guó)，2009年1月，由于會(huì)引發(fā)心臟損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)要求在全國(guó)范圍內(nèi)禁止生產(chǎn)、銷售和使用鹽酸芬氟拉明片及其原料藥。

2010年10月30日，SFDA發(fā)出通知，停止西布曲明制劑和原料藥在中國(guó)的生產(chǎn)、銷售和使用。這一通知終結(jié)了以“曲美”為代表的西布曲明系列減肥藥在中國(guó)長(zhǎng)達(dá)10年的銷售歷史。有數(shù)據(jù)表明，西布曲明類產(chǎn)品在2008年已經(jīng)占到國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)份額的23%。在西布曲明退市后，有人認(rèn)為在后西布曲明時(shí)代，奧利司他或成最大贏家。但是如今回頭再看，受到其他化學(xué)減肥藥風(fēng)波和本身副作用的影響，奧利司他的銷量不升反降。數(shù)據(jù)顯示，2011年國(guó)內(nèi)16個(gè)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院的奧利司他用藥僅為1萬(wàn)元，而2007~2008年在百萬(wàn)元的級(jí)別。

迎來(lái)新轉(zhuǎn)機(jī)

盡管目前有200多種相關(guān)化合物已在進(jìn)行臨床前或臨床開(kāi)發(fā)，但在過(guò)去的5年內(nèi)，只有少部分藥物在臨床試驗(yàn)中有所進(jìn)展，并提交至監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)(見(jiàn)表)。其中，有兩種減肥藥——Vivus公司的Qsymia(芬特明+托吡酯固定劑量組合)和Orexigen/武田的Contrave(安非他酮+納曲酮固定劑量組合)，均為不同化合物的固定組合物，這些化合物在單獨(dú)治療肥胖癥時(shí)療效有限，但一起使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用;另一種藥物——艾瑞納制藥公司/衛(wèi)材的Belviq(氯卡色林)，是一種5-羥色胺受體激動(dòng)劑，該激動(dòng)劑對(duì)5-羥色胺受體5-HT2C具有高度選擇性。氯卡色林可調(diào)節(jié)食欲，是右芬氟拉明和芬氟拉明的一種代謝物。FDA對(duì)這三種藥物進(jìn)行了大量的審評(píng)。

FDA于2012年6月27日和7月17日分別批準(zhǔn)了Belviq和Qsymia，暗示在減肥藥物安全性評(píng)價(jià)方面已由注重“感性”(減肥效果)轉(zhuǎn)向注重潛在安全性和耐受性。FDA要求對(duì)Contrave進(jìn)行的10000名患者心血管試驗(yàn)研究正在進(jìn)行中，如果安全性數(shù)據(jù)良好，F(xiàn)DA則考慮批準(zhǔn)該藥。上述三種藥物中，Qsymia的效果最接近醫(yī)生和病人的期待，可使體重減少10%。但是，其成分中的托吡酯具有出生缺陷(唇裂或腭裂)的風(fēng)險(xiǎn)，增加劑量則可引發(fā)嗜睡癥以及感覺(jué)異常。針對(duì)Qsymia建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減災(zāi)對(duì)策(REMS)，包括對(duì)育齡患者進(jìn)行每月孕檢，以及在專門的郵購(gòu)藥店配發(fā)等。相反，Belviq的安全性更高，耐受性更好，但是平均減重只能達(dá)到3%~4%。據(jù)悉，Qsymia有可能于2012年年底前上市，目前處于待生產(chǎn)狀態(tài);Belviq將于2013年年初上市。

另外一種處于晚期研究階段并有望在未來(lái)十年進(jìn)一步擴(kuò)充減肥藥物市場(chǎng)的藥物是諾和諾德的一種注射用抗糖尿病藥Victoza(利拉魯肽)，該藥目前已經(jīng)進(jìn)行到Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)人數(shù)超過(guò)5000人。由于Victoza是目前市場(chǎng)上銷售的一種降糖藥，歐洲和美國(guó)分別在2009年和2010年批準(zhǔn)其上市，并已經(jīng)被醫(yī)生所熟知。但由于其為注射類藥物，因此市場(chǎng)前景始終有限。

盡管還有數(shù)種處于晚期開(kāi)發(fā)階段的相關(guān)化合物，但由于其安全性數(shù)據(jù)不理想，因此要通過(guò)嚴(yán)格的監(jiān)管審查難度很大。因此，Qsymia、Belviq、Contrave和Victoza這4種新藥肩負(fù)著擴(kuò)充減肥藥物市場(chǎng)的重任。預(yù)計(jì)到2021年，在7個(gè)主要醫(yī)藥市場(chǎng)(美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本)內(nèi)，減肥藥的銷售額將從2011年的3.59億美元增加至24億美元。